七月初六，朱元璋亲率水军20万，往救洪都。十六日进抵江西湖口。

首先派兵守住泾江口（今安徽宿松南），另派一军屯于南湖嘴（今江西湖口西北），切断陈友谅归路；又派兵扼守武阳渡（今江西南昌县东），以防陈军逃跑；朱元璋则亲率水师由松门（今江西都昌南）进入鄱阳湖，形成关门打狗之势。

陈友谅听说朱元璋大军来援，即撤洪都之围，东出鄱阳湖迎战。一场规模空前激烈异常的生死大决战，就此在鄱阳湖面展开。

二十日，两军在康郎山（今江西鄱阳湖内）湖面遭遇。时陈军巨舰联结布阵，展开数十里，“望之如山”，气势夺人。朱元璋针对其巨舰首尾连接，不利进退，将己方舰船分为20队，每队都配备大小火炮、火铳、火箭、火蒺藜、大小火枪、神机箭和弓弩，下令各队接近敌舰时，先发火器，次用弓弩，靠近敌舰时再用短兵器进行格斗。

次日，双方展开激战。朱军大将徐达身先士卒，率舰队勇猛冲击，击败陈军前锋，毙敌1500人，缴获巨舰一艘。

俞通海乘风发炮，焚毁陈军20余艘舰船，陈军被杀和淹死者甚众。

但朱军伤亡也不少，尤其是朱元璋座舰搁浅被围，险遭不测。

战斗呈胶着状态。从早晨至日暮，双方鸣金收兵，战斗告一段落，双方互有伤亡，不分胜负。

陈军内部分崩离析，士气更加低落。朱元璋判断陈军可能突围退入长江，乃移军湖口，在长江南北两岸设置木栅，置大舟火筏于江中，又派兵夺取蕲州、兴国，控制长江上游，堵敌归路，待机歼敌。

经过1个多月的对峙，陈友谅被困湖中，军粮殆尽，计穷力竭。于是孤注一掷，冒死突围。

八月二十六日，由南湖嘴突围，企图进入长江退回武昌。

行至江西湖口时，朱军以舟师、火筏四面猛攻，陈军无法前进，复走泾江，又遭傅友德伏兵阻击，左冲右突，打不开生路，陈友谅中箭而死，军队溃败，5万余人投降。

此次水战，从七月二十日开始到八月二十六日结束，前后历时37天，其时间之长、规模之大，投入兵力、舰只之多、战斗之激烈都是空前的。

决战以朱元璋的完全胜利而告终。这次战役被视为中世纪世界规模最大水战。

创造了中国水战史上以少胜多的著名战例，为统一江南奠定了基础，并为以后的北伐和攻灭元朝，统一全国创造了极为有利的条件。