在面对越后上杉军大举越山南下进入关东，北条氏康却并没有因此而惊慌失措，反而从容应对。

一方面，北条氏康为了使上野的国人领主们有抵抗越后上杉军的决心，便派遣使者前往上野诸郡，向浦野家、仓贺野家、长野家、横濑家等国人领主们索要人质。

另一方面，以防八条景定率军进入下野配合上杉政虎的攻势，北条氏康示意足利义氏致信下野诸将，让他们能够对古河公方家尽“无二忠节”。

可结果却是适得其反，北条氏康所派去的使者绝大部分被上野的国人领主们扭送至沼田城，献给了上杉政虎。仅剩下那波家、赤井家、富冈家等少数几家南上野的国人领主还站在北条家一方。

即将攻落久留里城的北条氏康在得知了上野诸将大部分倒向上杉政虎后，当即做出决断，终止了对久留里城的猛攻，率军前往武藏河越城进行坚守，以防越后上杉军攻入武藏腹地。久留里城之围因此得解，里见义尧也总算能松一口气了。

北条氏康一边率军急忙前往河越城，一边派遣北条幻庵前往甲斐，向武田家求援，希望武田晴信立即出兵北上，对北信浓诸郡发起侵攻，以此来迫使上杉政虎收兵返回越后。

武田晴信在收到北条氏康的求援后并没有急着发兵攻打北信浓诸郡，而是在征召完八千余军势后进入佐久郡的松原神社，进行祈愿，希望上杉政虎从关东退散。

武田晴信的门槛精得很，若是武田家过早的掺和进关东的战事，很有可能一无所获。毕竟在川中岛一战，武田家上下皆领教过越后上杉家的厉害，几乎没人赞同与越后上杉军的主力正面交锋。

尤其是山本勘助和曾根昌世两名近臣，他们极力建议武田晴信待越后上杉家与北条家打得两败俱伤之际坐收渔翁之利即可。

另一方面，上杉政虎在得到原山内上杉家重臣们归附后，一路畅通无阻，在长野业正、仓贺野尚行、横濑成繁等上野诸将的引导下，越后上杉军朝着曾经山内上杉家的本据平井城火速进发。

而此时的平井城已经残破不堪，早就失去了战略价值。故而镇守在平井城的北条家守将清水吉政清水康英之叔便放弃了继续固守在平井城的想法，转而率军前往高山城，准备在此地牵制兵锋正盛的越后上杉军。

可是高山城城主高山行重上杉宪实之子早就有了归附上杉政虎的想法，眼下正愁于没有投名状。

在得知清水吉政率百余北条军逃至高山城外的消息后，高山行重不禁喜出望外，当即令一门亲族的高山长重等人在高山城内外设下埋伏，自己则是邀请清水吉政进入本丸接风洗尘。

清水吉政原本还以为高山行重仍然忠于北条家，并没有对此做出任何的提防。

等到清水吉政与数名武士进入本丸的大广间后，才发现哪里有什么宴会，大广间里面早就候着手持打刀、长枪等武器的数十名高山家足轻和武士。

随着高山行重的一声令下，清水吉政与数名北条军武士先后被斩杀，进入高山城内的百余名北条军也都在高山军的伏击下，没有任何防备就统统掉了脑袋。

之后，高山行重就将这一百多颗首级迅速送给上杉政虎，以示自己与北条氏康一刀两断，再无任何瓜葛了。

随着高山家的反正，越后上杉军顺势包围了意图负隅顽抗的那波家本据赤石城和赤井家本据馆林城。

赤井文六、那波宗俊等人见越后上杉军兵力强悍，自知难以抵御，便打算固守城池坚守不出，等待北条氏康的援军到来。然而他们并不知道，北条氏康此时却并不打算进入上野与越后上杉军决一雌雄。

而国峰城城主小幡宪重因为一门亲族的小幡景纯的内通越后上杉军，而不得不逃往信浓去投奔武田晴信。

至此，在上杉政虎那疾风烈火一般的攻势之下，上野一国被越后上杉军大致平定。

北条氏康即便做出了种种努力，希望能阻止上野的大名、国人领主相继倒向上杉政虎。可是，由于他先前专注于房总两国的攻略，却忽视了上野诸将会暗通越后上杉家的举动。

北条家在上野的统治体制也迅速瓦解的同时，邻近上野的武藏、下总、下野等关东诸国皆发生了动摇。

在此期间，北条氏康示意足利义氏致信下野诸将中的小山秀纲、壬生纲房等人，要求他们出兵进入上野前去抵御越后上杉军的侵攻，但是并没有得到一家的响应。

因为此时此刻，亲近古河公方家和北条家的下野诸将即将面对八条景定所率的大军。

在得知上野诸将纷纷叛离北条家的消息，佐野家和皆川家这才发现越后上杉家的实力和影响力远比他们想象中要强大多，而眼下北条氏康的手里除了古河公方足利义氏这个筹码以外，可以说是一无所有。

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