谁是阿尔沙克一世的继承者这个问题仍然未有准确的答案。比瓦尔和卡图赞断定是他的兄弟梯里达底一世（tiridatesi）继其位，然后由他的儿子阿尔沙克二世在前211年继位。不过，柯蒂斯和布罗修斯认为阿尔沙克二世直接继承阿尔沙克一世，当中柯蒂斯称阿尔沙克二世在前211年登基，而布罗修斯则指他是在前217年即位。比瓦尔坚称米特里达梯一世执政的最后一年——前138年是“帕提亚帝国历史上第一个可信的年号”。根据这些差异，比瓦尔列出了两种截然不同的皇室年表，都得到史学家的接受。一些帕提亚帝国皇帝自称为阿契美尼德王朝的后裔，这个说法曾得到钱币学及文献证据的证实，证据显示阿契美尼德王朝及帕提亚帝国的统治者都罹患遗传性的多发性神经纤维瘤病。

埃及托勒密三世（前246年～前222年在位）从西面入侵塞琉古帝国，阿尔沙克一世乘机在帕提亚和希尔卡尼亚巩固统治。托勒密王国与塞琉古帝国爆发的第三次叙利亚战争也使狄奥多特一世叛离塞琉古帝国，在中亚及建立希腊～巴克特里亚王国。狄奥多特一世的继承人狄奥多特二世与阿尔沙克一世结盟对抗塞琉古人，但塞琉古帝国的塞琉古二世（前246年～前225年在位）暂时性地将阿尔沙克一世驱离帕提亚，阿尔沙克一世被迫流亡到阿帕西亚卡埃（apasiacae）游牧民族，他在那里过了一段时间后发动反击，重夺帕提亚。塞琉古二世的继承人安条克三世（前222年～前187年在位）忙于应付米底亚总督莫伦的叛乱而未能立刻回击阿尔沙克一世。

前210年或前209年，安条克三世夺还帕提亚和巴克特里亚的作战不果，他与阿尔达班一世订立了和约。阿尔沙克二世得到塞琉古帝国承认为皇帝，作为交换，他要归顺安条克三世，并接受他的监督。随着罗马共和国的入侵加剧及在前190年的马格尼西亚战役战败，塞琉古人无力再干预安息人。弗里阿帕提乌斯（前185年～前170年在位）、阿尔沙克四世（前170年～前168年在位）和弗拉特斯一世（前168年～前165年在位）先后接管帕提亚帝国，弗拉特斯一世已在没有塞琉古人的干预下统治安息。

扩张与巩固

弗拉特斯一世将安息人的疆域拓展至亚历山大之门（gatesofalexander）以外，攻占地理位置不明的阿帕梅亚雷吉安纳（apamearagiana）。在弗拉特斯一世的继承人米特里达梯一世的统治下，帕提亚帝国的疆域扩张至最大，卡图赞将之与阿契美尼德王朝的居鲁士二世作出比较。

狄奥多特二世逝世后，帕提亚帝国与大夏王国（巴克特里亚王国）的关系转差，米特里达梯一世攻占了欧克拉提德斯一世（前170年～前145年在位）统治的大夏王国（巴克特里亚王国）辖下的两个都区。米特里达梯一世将他的视线转向塞琉古帝国，他在前148年或前147年入侵米底亚，并攻占埃克巴坦那，这些地区已经因塞琉古帝国镇压总督提马克斯的叛乱而变得不稳。帕提亚帝国接着征服了美索不达米亚的巴比伦尼亚，米特里达梯一世在前141年于美索不达米亚的塞琉西亚铸造了一些硬币，他又在这里举行了宣誓仪式，以示安息帝权的开始。当米特里达梯一世撤回到希尔卡尼亚的时候，他的军队已经征服了埃利迈利王国（elymais）和查拉塞尼王国（charae），并攻占了苏萨。在这个时候，安息人已将他们的疆域向东扩展至南亚次大陆西北部。