弗拉特斯三世被儿子奥罗德斯二世和米特里达梯三世暗杀，奥罗德斯二世转而对付米特里达梯三世，米特里达梯三世由米底亚逃亡到罗马控制的叙利亚，罗马的叙利亚总督奥卢斯加比尼乌斯率军抵达幼发拉底河支援米特里达梯三世，但他在不久后便掉头援助托勒密十二世（前53年～前34年在位）敉平埃及的动乱年），第年），第页。米特里达梯三世失去了罗马的帮助仍能征服巴比伦尼亚，并在塞琉西亚铸造硬币。前54年，奥罗德斯二世部下的将军苏雷纳（surena）收复塞琉西亚，将米特里达梯三世处死。

前三头同盟之一的克拉苏后来成为了叙利亚总督，他在前53年入侵帕提亚，为米特里达梯三世提供迟来的支援。正当他的军队抵达卡雷（今土耳其东南的哈兰）的时候，奥罗德斯二世却入侵亚美尼亚，阻止罗马的盟友阿尔塔瓦兹德二世响应。奥罗德斯二世说服阿尔塔瓦兹德二世达成联姻，奥罗德斯二世的儿子帕科罗斯一世迎娶了阿尔塔瓦兹德二世的姐妹。

苏雷纳率领骑兵迎击克拉苏，苏雷纳的军队以1，000名长矛骑兵、9，000名弓骑兵组成，他们在数量上不及四倍于他们的罗马军队，克拉苏率领的军队由七个罗马军团及包括高卢人和轻骑兵的预备军组成。苏雷纳军中的1，000头骆驼带备辎重，为安息弓骑兵提供大量箭矢，他们采用“安息回马箭”战术，骑兵佯装撤退，然后回身射击敌人。这个战术配合使用复合弓重创了克拉苏的骑兵，名罗马战士阵亡，约人被俘，另外人向西逃走，克拉苏逃到亚美尼亚郊外。苏雷纳向克拉苏提出进行谈判，克拉苏接受了这个提议，当他来到苏雷纳的军营时，他部下一名初级军官怀疑有诈，并与安息人爆发冲突，克拉苏被杀。

卡雷战役的失败是罗马史上最严重的一次军事失利，相反帕提亚帝国的胜利刻画出他们是罗马难以应付的对手。苏雷纳在战后带同军队、战俘及战利品越过700公里抵达塞琉西亚举行庆典。不久后，奥罗德斯二世猜忌苏雷纳对王位的野心，于是将他处死。

受到战胜克拉苏的刺激，安息人试图征服罗马控制的西亚地区，储君帕科罗斯一世及其军官奥萨凯在前51年突袭叙利亚及安条克，但他们最终被盖乌斯卡西乌斯朗基努斯击退，奥萨凯被伏兵所杀。罗马执政官庞培与凯撒为了争夺权力而爆发战争，安息人支持庞培，甚至派遣军队参加前42年的腓立比战役。前40年，效忠凯撒和布鲁图的将军昆图斯拉宾努斯（quintuslabienus）与帕提亚帝国一起对抗后三头同盟，帕科罗斯一世在翌年与他一起征战叙利亚。由于安东尼前往亚平宁半岛召集军队对抗政敌屋大维，并在布林迪西进行谈判，故他未能领导军队抵抗安息人的入侵。