沙普尔二世上台后领导一支规模少而精锐的军队抵抗南方的阿拉伯人，保障了萨珊王朝南部的安全。他又在西线对罗马人发动攻势，虽然波斯人在一系列的战役里获胜，但由于他们未能攻陷尼西比斯以及罗马人重夺辛格拉（singara）和阿米达，他们始终未能攻占罗马帝国的领土。

萨珊王朝也受到东线游牧民族的牵制，他们威胁著丝绸之路的战略重地中亚河中地区。沙普尔二世于是亲自领兵转向东方，让旗下的军官继续向罗马人发动骚扰性的攻击。沙普尔二世制伏了中亚各个民族，并将他们的领土并入萨珊王朝，征服了现今称为阿富汗斯坦的地区。

随着对阿富汗完成征服，萨珊王朝的艺术和文化开始渗透突厥斯坦，影响远及中国。359年，沙普尔二世联同部落领袖格伦巴底斯（grumbates）向罗马人发动攻势，很快便再度攻占了辛格拉及阿米达。罗马国王尤利安突入波斯领土，在泰西封击败波斯军队，但未能攻陷泰西封，尤利安在班师回朝途中被杀。尤利安的继任人约维安被困在底格里斯河东岸，为了安全返国，约维安只得同意放弃罗马在298年从波斯手中得到的领土，包括尼西比斯及辛格拉。

沙普尔二世奉行严酷的宗教政策，在他的统治时期，拜火教的经典波斯古经已经完成，宗教异端及叛教的行为会被严惩，基督徒受到迫害，以抗衡君士坦丁一世在罗马帝国奉行的基督教政策。沙普尔二世温和对待犹太人，犹太人在这段时期得到的自由和权利较大。在沙普尔二世逝世时，萨珊王朝的势力前所未有地强大，使东面的敌人也不敢妄动，亚美尼亚落入波斯的控制范围内。

除了在年发生过冲突外，从沙普尔二世逝世到喀瓦德一世登基这段时期里，萨珊王朝与罗马人（当时是东罗马帝国或拜占庭帝国）大致保持和平。萨珊王朝的宗教政策在这段时期里会随着不同的君王而有很大的差别。虽然这段时期的君王较为软弱，但沙普尔二世建立的行政制度依然健全，萨珊王朝的管治仍有效运行。

沙普尔二世在379年逝世后，王位便落在兄弟阿尔达希尔二世（年在位）及他的儿子沙普尔三世（年在位）身上，两人都没有遗传到沙普尔二世的管治天赋。阿尔达希尔二世未能令人满意地接替沙普尔二世的角色，沙普尔三世也未能取得令人曯目的成就。虽然沙普尔三世的儿子巴赫拉姆四世（年在位）较他的父亲积极，但也未能为萨珊王朝作出重要的贡献。受和约的约束，亚美尼亚被罗马帝国及萨珊王朝瓜分，罗马帝国控制亚美尼亚西部的一部分，而萨珊王朝则重新掌管大亚美尼亚地区。

巴赫拉姆四世的儿子伊嗣埃一世（年在位）经常被用来与君士坦丁一世进行比较，两者的体格及外交手腕同样强而有力，而且都是机会主义者。